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发现似乎在阿尔茨海默病中起重要作用的分子机

发布时间:2019-03-07 11:48:08

发现似乎在阿尔茨海默病中起重要作用的分子机制 2005年6月8日 一个由化学家和分子生物学家组成的国际团队发现了一种基本的分子机制,似乎在阿尔茨海默病,帕金森病,疯牛病和

  发现似乎在阿尔茨海默病中起重要作用的分子机制

  2005年6月8日

  一个由化学家和分子生物学家组成的国际团队发现了一种基本的分子机制,似乎在阿尔茨海默病,帕金森病,疯牛病和其他二十种退行性和致命性疾病中发挥着重要作用。

  这项发现于6月9日在“自然”杂志上发表,并在封面上刊登。

  由连接的蛋白质分子形成的淀粉样纤维,绳状结构是这些疾病的共同特征,可能是这些疾病的重要线索,加州大学洛杉矶分校 - 美国能源部基因组学和蛋白质组学研究所所长David Eisenberg表示,霍华德休斯医学研究所研究员,研究小组成员。

  艾森伯格和他的同事在“自然”杂志上报道了酵母中一小块原纤维形成蛋白的三维结构,其表现与阿尔茨海默病和其他疾病相关的蛋白质相似。这种小肽的结构知识 - 已知它的氨基酸代码GNNQQNY揭示了一种令人惊讶的“分子拉链”,艾森伯格称其为“病理干燥”。

  艾森伯格说:“蛋白质存在于水中,但是当原纤维被密封并拉上拉链时,所有的水都被挤出来了。” “我们的假设是这种干燥的立体拉链在所有这些疾病中形成,并且在原纤维中是普遍存在的。一旦这种立体拉链形成,它就很难逆转,因为它太紧了。”

  “了解结构可能为开发抗击这些疾病的药物提供合理的基础,”加州大学洛杉矶分校博士后学者,研究团队成员Melinda Balbirnie说。

  科学家是否可以首先防止立体拉链形成,或者一旦成型就将其撬开?

  Balbirnie能够从小肽中产生原纤维,并开发了一种测试,称为测定,以确定原纤维是否破裂。

  艾森伯格说:“她的策略是在这个试验中加入各种各样的化合物,看看是否会破坏原纤维。”巴尔比尼说,她“有希望”她的战略将成功打破原纤维。

  艾森伯格和他的同事们正在研究致病蛋白是否具有相似的结构。他们的假设是阿尔茨海默氏症和其他致命的“淀粉样原纤维”疾病都含有含有立体拉链的蛋白质。

  加州大学洛杉矶分校的生物化学和分子生物学研究生Rebecca Nelson说,“我们的自然报纸展示了这些结构的第一个原子级视角”,他们确定了肽中所有原子的精确位置。

  加州大学洛杉矶分校的化学家和分子生物学家很难使用X射线晶体学的标准方法分析小肽中的微小晶体。纳尔逊和同事罗伯特格罗斯,前霍华德休斯医学研究所,从2000年到2004年不知疲倦地工作,试图开发可行的新方法。

  尼尔森说:“我们想知道哪种原子级相互作用能使肽具有形成原体不能分解的原纤维的性质。” “我们尝试了许多技术,但这些技术并不起作用,但我们从未沮丧过。我们认为如果我们能够更好地理解原纤维内部分子的结构,我们就会更多地了解为什么它们具有它们所具有的性质,它们如何形成,为什么它们可能参与疾病以及可以想象如何摆脱它们甚至阻止他们的形成。“

  当加州大学洛杉矶分校团队开始与法国格勒诺布尔的一位杰出科学家克里斯蒂安·里克尔(Christian Riekel)合作时,取得了一项重大突破,他用一种用于分析非常小的晶体的仪器进行X射线微晶术。

  相关故事阿尔茨海默病对运动激素虹膜保护的保护作用后HBOT显示阿尔茨海默病患者脑代谢改善血液凝血因子可能引起阿尔茨海默病“我们将一些水晶送给Christian Riekel和他的学生Anders Madsen,我们与他们密切合作“加州大学洛杉矶分校和霍华德休斯医学研究所的研究科学家,该团队成员Michael Sawaya说。 “克里斯蒂安发明了一种方法来获得精细的X射线束来轰击微小的晶体。他和安德斯能够收集衍射数据,这使我们能够确定肽的结构,以及第二个相关的肽,它也包含立体拉链。“

  “这么多次,我认为我们很接近,”尼尔森说,“但在我们尝试这种方法之前,它并没有奏效。当我们解决了这个结构时,我开始在实验室里跳舞。“

  尼尔森将与阿尔茨海默氏症和其他淀粉样纤维疾病相关的蛋白质描述为“变形”蛋白质,而不是正常工作,开始形成病理性纤维结构。

  尼尔森说:“就像一个变形玩具 - 一种改变其形状并变成机器人的汽车 - 蛋白质会改变其形状,从正常功能转变为患病状态。”

  艾森伯格说:“其他蛋白质只能完成它们的工作,但这些转化蛋白质不同,而且非常奇怪。我们相信我们现在正在研究这些蛋白质。”

  Sawaya说,研究人员发现,他们对原纤维的测量结果都可以用他们所描述的“交叉β衍射模式”来表征。 “他们以这样一种方式衍生出来,告诉我们有许多延伸的蛋白质链条像脊柱或后者的梯级堆叠,”他说。 “这种模式是这些淀粉样蛋白疾病的常见特征。”

  总结这些联系,艾森伯格说,“所有这些疾病都有纤维作为它们的共同特征;所有这些纤维具有相同的特征X射线衍射图案,称为交叉β;我们的原纤维也具有交叉β衍射图案在我们称之为脊柱的一小部分蛋白质中。因为所有这些患病的原纤维都具有相同衍射图案的脊柱,并且因为衍射图案是原子排列的特征,我们的假设是二十几种其他疾病将各自具有相似的原子排列。

  “我们的假设是,在所有这些疾病中,在原纤维中形成了一个水密的立体拉链,”艾森伯格说。 “我们已经在两种相关肽中看到了拉链的牙齿。”

  该研究由美国国立卫生研究院,国家科学基金会和霍华德休斯医学研究所资助。

  Balbirnie发现,蛋白质的一小部分 - 仅占蛋白质的1% - 可以与整个蛋白质相似,并且能够形成原纤维。她和她的同事在2001年的“美国国家科学院院刊”上报道了这一令人惊讶的发现。

  艾森伯格说:“就像一名侦探一样,梅琳达将这种原纤维形成特性追溯到一个小肽。” “没有人预料到1%的蛋白质可以含有整个蛋白质的精华,并且可以自己形成原纤维;我当然不希望这样。该片段中只有七个氨基酸。丽贝卡后来发现这种肽可以被切割成只有四个氨基酸并形成原纤维。“

  “以前没有人知道这些结构的细节,我们现在可以看到,”Balbirnie说。 “原纤维在所有这些疾病中都是稳定的;我们可以解释这种稳定性,这表明这可能是一个共同的特征。我们正在学习这些生物机器是如何工作的。

   ”

  出处:http://www.ucla.edu