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转移性肾细胞癌(mRCC)治疗:采访ArgosTherapeuti

发布时间:2019-03-07 12:13:22

转移性肾细胞癌(mRCC)治疗:采访Argos Therapeutics首席科学官Charles A. Nicolette博士 采访由April Cashin-Garbutt,MA(Cantab)于2013年2月12日进行 请你简单介绍一下转移性肾细胞癌(mRCC)? 转

  转移性肾细胞癌(mRCC)治疗:采访Argos Therapeutics首席科学官Charles A. Nicolette博士

  采访由April Cashin-Garbutt,MA(Cantab)于2013年2月12日进行

  请你简单介绍一下转移性肾细胞癌(mRCC)?

  转移性肾细胞癌是一种毁灭性疾病。在美国,每年大约有20-25,000个新病例,并且由于某种原因它正在增加。对于出现mRCC的患者,他们的中位总生存期仅为15个月,90%的患者不会活2年。这是一种非常侵略性的疾病。

  肾细胞癌分为3个不同等级。有些患者存在有利的风险,这意味着他们没有医生在确定疾病严重程度时所考虑的6个风险因素。如果您有良好的风险,您的预后相当不错–中位总生存期为43个月。

  如果您有1或2个风险因素,则将其归类为中等风险,并且生存率下降至仅约22.5个月。

  如果您的风险很低,意味着您有6个风险因素中的3个或更多,则生存期仅为7.8个月。

  我们正在治疗的人群是中度和低风险的混合物,总生存期约为15个月,仅有10%持续超过2年。

  目前mRCC有哪些疗法?

  这非常有趣,因为有很多疗法可供选择。它们属于不同的治疗类别。第一个是手术切除受影响的肾脏。肾脏切除的患者可以与剩余的对侧肾脏一起生活。所以你可以选择去除整个受影响的肾脏。

  除了手术之外,还有一些类别的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂等靶向治疗药物。这些是针对VEGF途径的小分子药物,这是使肿瘤血管化的关键分子途径,因此它具有生长所需的适当氧气。这些抑制剂中有4种或5种可阻断目前可用的VEGF。

  晚期疾病可以用生物制剂治疗。例如,存在针对VEGF的单克隆抗体,称为阿瓦斯汀。它与干扰素α结合使用。这让我进入最后一类免疫疗法。干扰素α是一种免疫调节剂。白细胞介素2也被批准用于该适应症。

  一般来说,所有这些疗法都会产生明显的副作用,因此即使您拥有所有这些治疗方案,患者的实际治疗仍然是顺序单药治疗,因为它们具有毒性,这意味着这些药物不能相互结合。

  这就是Argos的用武之地。我们将免疫疗法置于这些药物之上,我们可以这样做,因为我们没有任何明显的副作用或毒性。这是我们的利基–我们可以结合通常毒性太大而无法与更经典的化疗类型治疗相结合的护理标准。

  请问您能解释一下AGS-003是什么以及它是如何开发的?

  AGS-003是一种完全个性化的免疫疗法。我们为每位患者制作,并与每位患者的疾病完美匹配。我们制作它的方式是我们取一小块患者的肿瘤,从中我们可以提取RNA并使用PCR扩增它。因此,从非常小的组织中,我们可以产生大量存在于肿瘤中的RNA。该RNA编码在收获组织时表达的所有蛋白质。这使我们能够捕获几乎所有可以针对免疫系统的肿瘤抗原。

  我们利用该RNA的方法是将其置于我们也从患者身上采集的特殊类型的白细胞中。这种白细胞称为树突细胞。来自洛克菲勒大学的拉尔夫斯坦曼因发现树突状细胞而获得诺贝尔奖。他还是Argos的联合创始人。

  我们基本上需要来自患者的两件事:我们使用称为leukapheresis的程序从患者采集的血液样本。这给了我们大量称为单核细胞的细胞。那些单核细胞是我们在实验室中分化为树突细胞的。然后我们使用来自患者自身肿瘤的RNA对这些树突状细胞进行编程。你最终得到的是一种免疫刺激细胞,我们可以将其传递回患者体内,培养免疫系统以靶向肿瘤中表达的那些蛋白质。

  关于我们的工作有几个显着的因素。我们所谓的免疫哲学与其他人的思维方式不同。那就是我们相信只有突变的抗原可以在你产生针对它们的免疫反应时介导肿瘤排斥。其他人正在做的是使用人们所说的肿瘤抗原–但它们实际上是在某些肿瘤细胞中过度表达的正常非突变抗原。

  一个很好的例子是Dendreon的前列腺癌产品Provenge,其靶抗原是一种叫做前列腺酸性磷酸酶的蛋白质,它在前列腺肿瘤中明显过表达,但它是正常抗原或正常蛋白质。我们对这些正常抗原为何不起作用的思考是,当您的免疫系统在儿童时期进化时,胸腺的目的是将所有正常蛋白质展示给您的免疫系统。任何能够识别任何强力足以造成组织损伤的蛋白质的免疫细胞都会从人的保留曲目中消除。因此,如果你的策略是要求针对正常蛋白质的免疫反应,那么在这种情况下,你只是注定要平庸。

  我们清楚地相信,过去25年来所做的工作证实了这一点,之所以没有人能够将正常抗原的免疫反应与临床结果联系起来是因为那些免疫反应太弱而不能促成结果。我们[Argos]首次观察到的是,我们在给予产品后测量肿瘤的免疫反应可预测有意义的临床终点,如无进展生存期,总生存期和肿瘤反应率等。肿瘤的消退。

  我们第一次拥有完全合理的东西。我们看到免疫反应,我们可以在少量5剂量后测量这一点,这是长期结果的统计学显着预测因子。我现在知道我们的免疫亲和是正确的,因为我们知道我们的产品主要包含正常抗原和一些导致肿瘤的突变抗原。

  当我们开始时,最大的问题是,如果我们最佳地将这一点提供给患者的免疫系统,免疫系统是否会针对突变的抗原?我们发现答案是肯定的。当我们向这些患者使用该产品时,我们发现对转移性肿瘤有很大的影响–它们要么在大多数患者中停止生长或退化。但我们从来没有看到对仍在患者体内的正常肾脏的免疫攻击。这表明免疫系统忽略了所有这些正常抗原,并优先靶向肿瘤中突变的抗原。

  我们感到非常舒服,我们正确地考虑这一点,并且那些使用正常抗原的策略如果有的话将产生非常小的影响。除了Provenge获得批准的平庸结果外,我们刚看到Merck的Oncothyreon产品Stimuvax在III期临床试验中失败,该试验使用过表达的非突变蛋白作为靶标。这对我们来说并不令人惊讶。

  我们必须在产品中设计另外两个方面–即使你有完美的抗原有效负荷传递到免疫系统,你必须意识到这些患者的免疫系统不像正常人那样。实际上,我们所有患者在基线时都会受到免疫抑制 - –那就是肿瘤如何能够持续存在并逃避免疫系统。我们必须设计一种方式让产品在该环境中实际工作。

  我们还必须设计产品以产生适当类型的免疫反应。我们很长一段时间以来都知道特定类型的T细胞反应(称为记忆反应)与良好的结果相关。然而,从来没有办法专门扩展那些抗肿瘤记忆T细胞。但现在,这正是我们的产品所做的。

  我们的产品可以在免疫抑制环境中发挥作用,它具有完美匹配的抗原有效载荷,包括突变的抗原,它专门产生记忆T细胞。我们测量的抗肿瘤记忆T细胞反应与临床结果相关。

  AGS-003目前处于什么发展阶段?

  我们完成了两个完全个性化的免疫疗法AGS-003的II期研究。第一个是作为单一代理人–所以患者只收到我们的产品。那里的结果基本上等同于今天可用的最佳护理标准。该研究中的患者存活了大约15或16个月,这是您今天可以接受的最佳护理。不同之处在于我们没有毒性。

  除此之外,我们将长期存活的患者比例提高了一倍。即使有目前最好的护理标准,如果你看一下用辉瑞靶向药物治疗Sutent进行的所有临床试验,例如转移性肾癌的主要一线治疗,只有约13%的Sutent患者将活超过30个月。在我们的研究中,它约为25%。

  我们做的第二项研究是与Sutent合作完成的。在该研究中,结果相当惊人,因为与预期的15个月相比,中位总生存率实际上超过了30个月。所以这是生存的倍增–即使风险较高的患者比例较高,也会显着降低中位数。正如我们之前在长期幸存者中观察到的那样,我们有52%的患者存活超过30个月。目前,该研究中大约三分之一的患者为4年或更长时间。单独使用标准治疗观察到的只有13%的患者存活30个月或更长时间。

  因此,对于现代肿瘤学的临床研究而言,这里的结果非常引人注目,其中药物被批准为2或3个月的生存优势。在这里,我们的生存期提高了15个月。

  基于这些数据以及我们的记忆T细胞反应的作用机制与患者的结果相关的事实,我们的临床顾问委员会建议我们直接进入III期关键性研究。这项关键性研究刚刚开始。我们在去年年底开了这个协议。我们现在有第一批患者在研究中,现在还有几位患者正在接受筛查。

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  到2013年第一季度末,我们将在美国开设约70个临床基地,并在西欧开设另外30个基地。我们将能够在北卡罗来纳州的工厂生产和生产所有这些地理位置的产品。

  AGAP-003的ADAPT III期临床研究的目的是什么?

  主要终点是总生存期;然而,我们还将研究各种其他参数,包括免疫反应相关性是否继续保持,以及肿瘤反应率。我们还将监测无进展生存。

  该研究实际上是开放标签–没有安慰剂。因此,除了护理标准之外,它基本上是护理标准与我们的产品。这些患者的第一线护理标准是Sutent的管理。在Sutent的第一个周期之后,医生将能够对患者进行治疗,但他们通常会对患者进行治疗。由于毒性原因或进展而转变为不同的药物。我们将继续与这些其他药物结合使用。

  我们的期望是,如果我们从第二阶段研究中重现结果,应该有非常大的生存优势,然而,该研究的动力为80%,以检测仅6个月的生存率改善。根据我们已经知道的情况,我们认为这在试验中取得成功的标准相当低。

  到目前为止研究进展如何?

  从逻辑上讲,一切都已到位–患者正在接受筛查;正在收集肿瘤。我们的期望是,我们将达到我们的应计目标,并在2014年上半年进行完整的研究。我们预计到2014年中期将有50%的死亡发生在那里。当我们正在进行临时数据分析时。我们的数据安全监控委员会将在此时审查数据,以确保安全和无效。

  如果他们为我们提供继续研究的绿灯,那将是一个很好的迹象,表明事情正在进行,我们有机会实现我们的主要终点。当然,我们不期待任何安全问题。在使用本产品治疗的任何患者中,我们从未有过比2级不良事件更重要的事情。所以我们在安全方面很舒服。

  我们希望,如果我们达到应计估算,我们将在2015年10月左右达到主要终点,此时我们将向FDA提交BLA申请。我们预计将在2016年上半年获得批准。

  您如何看待mRCC疗法的未来以及Argos Therapeutics’对未来的计划?

  我认为未来正在开发无毒的有效疗法,如AGS-003,可以与现有的护理标准相结合。事情的进展,尽管有大量有效的药物,但没有一种可以相互结合。因此,我们的情况是,治疗这些患者的临床肿瘤学家别无选择,只能服用一线辉瑞药物,等待患者失败或不耐毒,然后继续服用下一种药物。那里真的没什么可以与这些结合起来的。因此,我们对个性化免疫疗法的未来以及我们在其他适应症使用的护理标准之上使用这种无毒技术的能力感到非常兴奋。

  

  可以想象,对于我们的技术,我们完全不知道肿瘤组织是什么。这真的不重要。因此,相同的过程可以应用于任何其他癌症适应症。我们有能力过渡到新的适应症,而不必重新发明任何东西。如果你是Dendreon并且你正试图提高针对前列腺癌抗原的免疫反应,如果你想在乳腺癌中这样做,你必须去发现或许可一种与该疾病相关的新抗原。我认为我们在适应症之间有更理想的便携性。

  最重要的是,我们与临床开发并行的是,我们开发了从头到尾制造产品的机器。它与我们现在手动制作的方式完全相同,但它都是自动化的。这些机器将进行验证程序并准备好进行产品发布。 FDA同意让我们用手动过程进行整个III期试验,但是将BLA与机器一起提交,无需进行额外的临床研究。我们只需要显示机器制造和手动过程之间的分析可比性。

  我们现在在我们的实验室里有机器,我们正在测试它们。他们做得很漂亮,他们制作的产品和你手工制作的产品一样。我们有一个完整的商业计划,一旦我们开发出用于RCC产品商业化的机器,我们就可以使用那些相同的机器来制造其他适应症。这些机器还允许我们进入其他地区,例如东欧,在那里你不需要大量的熟练工人来制造产品–你只需要机器的操作员。

  事实上,虽然我们的III期试验正在进行,但我们计划开展一些额外的小型II期试验,以研究AGS-003在早期RCC以及其他实体瘤中的作用。

  读者可以在哪里找到更多信息?

  他们可以访问我们的网站:www.argostherapeutics.com

  我们还有另一个专门用于我们III期临床试验的网站,我们称之为ADAPT研究:adaptkidneycancer.com/

  最后,我认为有关肾癌协会网站的大量信息:http://www.kidneycancer.org/

  你想进一步评论吗?

  令人失望的是,其他免疫疗法正在进入后期临床环境,而没有任何证据显示他们的MOA按照他们的计划运作。例如,从未有任何针对Stimuvax的证据表明,他们使用的针对抗原的免疫应答与临床结果有关。我认为未能证明这种行为机制会对这些后期失败的整个免疫治疗行业造成伤害。即使是Provenge,也获得了FDA批准,但对前列腺癌抗原的免疫力与终末期临床结果之间没有相关性。如果你问他们的产品是如何工作的,我认为没有人真正知道。它肯定似乎没有通过广告的机制工作。

  从没有生物标记来衡量您的产品是否按预期工作的角度来看,这使得开发下一代改进产品变得非常困难,因为它基本上是一个黑盒子。

  因此,我认为Argos具有显着的优势,因为我们能够证明我们的行动机制是结果的统计显着预测因素。

  关于Charles A. Nicolette,博士。

  Charles A. Nicolette是Argos Therapeutics,Inc。的首席科学官兼研发副总裁。

  Charles Nicolette获得博士学位。纽约州立大学石溪分校的生物化学和细胞与发育生物学专业,在冷泉港实验室完成博士论文和博士后研究。

  在加入Argos之前,Charles发明并亲自为SPHERE技术专利提供资金,并将其授权给Genzyme Corporation。 Genzyme聘请他担任癌症疫苗开发抗原发现总监,在那里他指导了未来6年的临床前,转化和临床阶段计划。

  他于2003年8月加入Argos Therapeutics,并监督所有Argos&rsquo的发展;从临床前到III期临床开发的管道产品。他是数十项专利申请的发明者,主要涉及恶性和传染病的疫苗开发。